Consideraciones generales

El tratamiento de los SMD presenta dificultades específicas debidas a la avanzada edad de los pacientes, con lo cual es frecuente la presencia de otras enfermedades concomitantes y la incapacidad para tolerar tratamientos intensivos. Es importante realizar una cuidadosa evaluación del pronóstico en cada caso (basado en la clasificación IPSS) en la planificación del tratamiento.

En la actualidad dicho tratamiento tiene dos objetivos, primero compensar la hematopoyesis deficiente para evitar los síntomas y las complicaciones debidas a la insuficiencia medular, y segundo, reducir el riesgo de evolución leucémica. Para que el tratamiento sea curativo debe incluir el trasplante de médula ósea alogénico (desde un donante compatible); esta opción debe ser siempre considerada en la evaluación inicial.

Las opciones de tratamiento pueden clasificarse en a) cuidados de apoyo, principalmente dirigidos a la insuficiencia medular, pero que incluyen también la evaluación y mejora de la calidad de vida de los pacientes; b) tratamiento de baja intensidad, que incluyen quimioterapia de baja intensidad y modificadores de la respuesta biológica; y c) tratamiento de alta intensidad, que incluye quimioterapia de inducción de alta intensidad y el trasplante de médula ósea.

Descripción de las opciones de tratamiento

Cuidados de apoyo o soporte

La anemia provoca los síntomas mencionados de fatiga, disnea y debilidad, los cuales causan una mobilidad considerable y tienen una repercusión directa sobre la calidad de vida por impedir el normal desarrollo de las actividades cotidianas y por la ansiedad que provocan en los pacientes. Pero además de los síntomas, la anemia persistente conlleva también complicaciones médicas graves.

Por estos motivos es necesario un tratamiento eficaz para la misma; que no combate sus causas, pero reduce los síntomas y el riesgo de complicaciones. También es importante evaluar la presencia de otras posibles causas de anemia que agraven la situación y que sí puedan tener un tratamiento etiológico (de las causas), como por ejemplo déficits nutricionales o sangrados gastrointestinales.
El tratamiento de la anemia en el SMD comprende dos modalidades: la transfusión de sangre y la administración de citoquinas hematopoyéticas.

Transfusiones de sangre

Los síntomas mejoran rápida y notablemente tras una transfusión. Éstas se realizan preferentemente con preparados bajos en leucocitos, como los concentrados de eritrocitos. Las condiciones de seguridad de los preparados para transfusión son esenciales para evitar la transmisión de infecciones y de agentes que pueden empeorar el SMD y reducir las probabilidades de éxito de un eventual trasplante de médula ósea en el futuro, como citomegalovirus.

El tratamiento con transfusiones tiene un importante efecto secundario, la siderosis o sobrecarga de hierro. Esto es especialmente relevante en pacientes con SMD de riesgo bajo y buena esperanza de vida, en quienes se espera la administración reiterada de transfusiones. El organismo no dispone de mecanismos fisiológicos para la eliminación del exceso de este elemento y su acumulación provoca graves complicaciones en varios órganos, como el corazón o el hígado que pueden llegar a causar la muerte.

Existen tratamientos para la siderosis postransfusional con fármacos quelantes (capturadores) de hierro. El fármaco más utilizado para este propósito presenta problemas logísticos para su administración, puesto que generalmente debe hacerse por infusión lenta por vía subcutánea. Más recientemente, se han desarrollado otros fármacos quelantes de hierro que se pueden administrar por vía oral. Estos fármacos quelantes pueden provocar agranulocitosis.

Citoquinas hematopoyéticas

Las citoquinas son moléculas que producen las células para comunicarse entre sí. Entre ellas están las citoquinas hematopoyéticas, que estimulan las células madre de la médula ósea. En presencia de anemia refractaria, el organismo genera citoquinas hematopoyéticas para tratar de compensarla; si bien este mecanismo de protección no funciona al máximo rendimiento en pacientes con SMD y puede explotarse para el tratamiento.

Se dispone de versiones recombinantes (sintéticas) de la principal citoquina hematopoyética, eritropoyetina, y de otras que estimulan otros linajes, como el factor de estimulación de las colonias de granulocitos. Aunque el uso de estas citoquinas presenta efectos secundarios, en pacientes con SMD y elevación subóptima de eritropoyetina endógena la relación riesgo/beneficio es favorable y se asocia a reducciones de la necesidad de transfusión y mejora del pronóstico de la enfermedad.

Prevención de hematomas y hemorragias

Tratamiento Primario

Tratamiento de baja intensidad

Incluye la hipometilización y los modificadores de la respuesta biológica.

Hipometilización

Se realiza con fármacos muy recientes que actúan sobre mecanismos epigenéticos (procesos que modifican la expresión de genes sin alterar la secuencia del ADN). La unión de grupos metilo a las cadenas de ADN (metilación) reduce la expresión de los genes contenidos en las zonas afectadas. En concreto, en los SMD existe hipermetilación de algunos genes protectores frente al cáncer, por lo que la reversión de este fenómeno es de interés terapéutico.

Existen fármacos que inhiben el proceso de metilación del ADN, que se denominan agentes hipometilantes. Como estos fármacos son menos tóxicos que los agentes quimioterápicos citotóxicos que se emplean en otros tipos de cáncer, pueden administrarse a pacientes con SMD de riesgo bajo, aunque han demostrado ser eficaces también en los pacientes con SMD de riesgo alto, produciendo respuestas hematológicas (reducción de blastos y reversión de las citopenias) y reduciendo el riesgo de progresión a LMA. Estos fármacos se administran por inyección subcutánea o intravenosa. En algunos casos no son efectivos, bien por falta de respuesta, bien por la aparición de toxicidad.

Modificadores de la respuesta biológica

En este grupo se incluyen los inmunomoduladores y los modificadores de crecimiento tumoral. En algunos pacientes con SMD de bajo riesgo con hipoplasia de la médula ósea y ausencia de alteraciones citogenéticas son eficaces los fármacos immunosupresores (como la globulina anti-timocitos y ciclosporina). Los inmunomoduladores actúan reduciendo la expresión de citoquinas proinflamatorias y apoptóticas que participan en la producción de SMD.

Estos fármacos reducen la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) tumoral y además presentan actividad inmunomoduladora, por su interferencia en varios circuitos de citoquinas que bloquean algunos mecanismos de progresión de las células tumorales y su capacidad de infiltración. También pueden incrementar la expresión de genes protectores frente al cáncer.

Quimioterapia de alta intensidad

Su empleo en SMD no está establecido como en otros tipos de cáncer. No se han generado guías terapéuticas para su uso en esta indicación y se reservan para los casos resistentes a los demás tratamientos, generalmente en el contexto de ensayos clínicos (como tratamiento experimental).

Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Es en la actualidad la única modalidad potencialmente curativa del SMD, pero conlleva riesgos incluso para la vida. La mayor probabilidad de éxito se da en pacientes con riesgo bajo. No obstante, muchos de estos pacientes con riesgo bajo pueden permanecer bastante tiempo recibiendo cuidados de apoyo con una calidad de vida aceptable, por lo que su empleo se reserva para los casos de alto riesgo y para los que no responden a las otras opciones de tratamiento. La realización del trasplante está también condicionada a la disponibilidad de un donante compatible.

La técnica complete incluye un tratamiento de acondicionamiento previo, que incluye quimioterapia o radiación para eliminar la médula ósea del receptor antes de la implantación del injerto. Después del injerto del donante es necesaria la terapia inmunosupresora para evitar la enfermedad de injerto contra huésped (rechazo de la nueva médula ósea injertada contra los tejidos del receptor).

En pacientes de edad más avanzada se realizan también mini-trasplantes, para los que el tratamiento de acondicionamiento es de menor intensidad de manera que después del injerto se produce un quimerismo (coexistencia) de la médula del receptor con la del donante. El tratamiento inmunosupresor posterior puede ser de menor intensidad que en el trasplante convencional. No obstante, el mini-trasplante se asocia a mayor riesgo de progresión posterior del cáncer.

Secuencia y decisiones en el tratamiento

En líneas generales, el tratamiento de los SMD se plantea en dos niveles distintos; uno para los pacientes de riesgo bajo e intermedio-1 (IPSS) y otro para los pacientes de riesgo intermedio-2 y alto (IPSS). Además, todos los pacientes reciben de forma habitual transfusiones de concentrados de eritrocitos y quelantes de hierro cuando es necesario.

En los pacientes de riesgo bajo e intermedio-1 se administra primeramente tratamiento de soporte orientado a mejorar la citopenia, en especial la anemia. Se divide a los pacientes en dos grupos en función de los niveles de eritropoyetina endógena. A los que presentan elevación subóptima se tratan con citoquinas hematopoyéticas; mientras que los que no, se tratan con inmunosupresores, si la probabilidad de respuesta a los mismos es alta.

Si estos tratamientos fracasan, se pasa al tratamiento de baja intensidad con agentes hipometilantes o con modificadores de la respuesta biológica. Si esta estrategia también fracasa, se pasará al tratamiento de alta intensidad hasta los niveles que sean aceptables. Para los pacientes con SMD con deleción aislada 5q está indicado el tratamiento con inmunomoduladores inicialmente. Para otras citopenias diferentes a anemia se emplean inicialmente otras citoquinas como el factor de estimulación de las colonias de granulocitos, así como el tratamiento de baja intensidad.

En los pacientes de riesgo intermedio-2 y alto la opción que se considera inicialmente es el trasplante de médula ósea, si bien los resultados de estudios recientes indican que los agentes hipometilantes pueden conseguir respuestas en una proporción importante. Cuando estas respuestas no se producen y cuando el trasplante no es posible, la opción restante es la quimioterapia de alta intensidad.